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Journal of Oncology ,2009,Vol.15,No.5

局部晚期鼻咽癌新辅助化疗加同期调强放化疗的初步结果

胡福军,陈晓钟,姜

锋,李

斌,冯星来,秦卫丰,王敏华

(浙江省肿瘤医院,浙江杭州310022)

摘要:[目的]评价局部晚期鼻咽癌新辅助化疗加同期调强放化疗的临床近期疗效和急性反应。[方法]初治局部晚期鼻咽癌患者127例,2003年UICC 分期Ⅲ期71例,Ⅳ期56例。104例完成新辅助化疗+同期化疗,23例完成同期增敏化疗(每周1次,共6~7次)。全组患者均采用全靶区调强放射治疗,处方剂量:GTVnx 69.0~75.9Gy/30~33F 、PGTVnx 69.0~69.9Gy/30~33F 、PTV160.0Gy/30~33F 、PTV250.9~54.0Gy/28~30F 、GTVnd 67.5~69.9Gy/30~33F 。急性反应评价标准参考RTOG 评估标准。[结果]中位随访8个月,远处转移5例;1年局部控制率100%,1年总生存率(OS)99.2%,1年无远处转移生存率95.3%。[结论]局部晚期鼻咽癌新辅助化疗加同期调强放化疗是可行的,3~4级急性黏膜炎和3~4级血液学毒性是限制化疗进行的主要因素。

主题词:鼻咽肿瘤;调强放疗;新铺助化疗;同期放化疗;预后中图分类号:R739.63文献标识码:A 文章编号:1671-170X (2009)05-0384-04

已证实同期放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗方法[1],但其也增加了治疗的毒副反应,可导致治

疗中断甚至引起治疗相关的死亡[2]。鼻咽癌的调强放疗(IMRT)能使高剂量区分布的形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致,而在靶区以外剂量迅速降低,从而达到提高肿瘤剂量减少正常组织剂量,以提

基金项目:浙江省卫生厅科研基金(2004B014)通讯作者:陈晓钟

收稿日期:2009-04-09

Preliminary Results of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Con -comitant Chemotherapy and Intensity Modulated Radiotherapy for Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

HU Fu -jun,CHEN Xiao -zhong,JIANG Feng,et al.

(Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China )

Abstract:[Purpose ]To investigate clinical efficacy and acute adverse events of neoadjuvant chemotherapy plus concomitant chemotherapy and intensity modulated radiotherapy(IMRT)in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.[Methods ]One -hundred and twenty sev -en cases with locally advanced nasopharyngeal carcinoma(according to UICC 2003staging system,stage Ⅲ71cases,stage Ⅵ56cases ).One -hundred and four cases received neoadjuvant chemotherapy plus concomitant chemotherapy,23cases received concurrent sensitive chemothera -py(once a week,a total of 6~7times).All cases adopted intensity modulated radiotherapy,the prescription dose was 69.0~75.9Gy/30~33F to gross target volume to nasopharynx(GTVnx),69.0~69.9Gy/30~33F to planning gross target volume of nasopharynx(PGTVnx),60.0Gy/30~33F to plan -ning target volume one(PTV1),50.9~54.0Gy/28~30F to planning target volume two(PTV2),67.5~69.9Gy/30~33F to positive neck lymphnodes (GTVnd).Acute toxicities were assessed according to RTOG radiation morbidity scoring criteria.[Results ]The median follow -up was 8months,distant metastasis was found in 5cases;the 1-year locoregional control rate,overall survival and distant metastasis free survival were 100%,99.2%and 95.3%,respectively.[Conclusion ]Neoadjuvant chemotherapy plus concomitant chemotherapy and intensity modulated radiotherapy for locally ad -vanced nasopharyngeal carcinoma is feasible,grade 3to 4mucositis and grade 3to 4hematologic toxicity are main factors for chemotherapy restricted.

subject words:nasopharyngeal neoplasm;intensity modulated radiotherapy;

neoadjuvant chemotherapy;concurrent radiochemotherapy;prognosis

专题报道

高患者生存率和生活质量,但远处转移仍是治疗失败的主要原因[3]。针对同期调强放化疗的毒副反应以及患者对治疗的依从性,我科从2006年5月~2008年11月进行了前瞻性研究。现将初步结果报道如下。

1材料与方法

1.1一般资料

2006年5月~2008年11月,127例初治鼻咽癌患者行新辅助化疗加同期调强化放疗或增敏化疗加调强放疗。入组标准:⑴经病理确诊为初治鼻咽癌者;⑵结合影像学(MRI或CT)2003年UICC分期T1~4N2~3M0或T3~4N0~1M0;⑶卡氏评分>70分;⑷胸部X 线片、腹部B超、骨ECT等检查无远处转移者;⑸无化疗禁忌证。全组患者中位年龄41岁,男性93例,女性34例;均经病理组织学证实,其中非角化性癌未分化型72例,分化型24例,混合型8例,非角化性癌23例;按2003年UICC分期标准,Ⅲ期71例,Ⅳ期56例。

1.2治疗方法

1.2.1放射治疗

全部患者均接受根治性外照射,采用6MV X线照射,射野数为9个。使用全靶区调强放射治疗,将原发灶和淋巴引流区包括锁骨上区全部涵盖在一个调强靶区内。患者取仰卧体位,头垫C枕,用T字形热塑面罩固定头颈部,然后在CT模拟定位机下从头顶向下螺旋平扫和增强扫描至锁骨下1cm,层厚5mm,层距5mm。按照ICRU50号、62号报告原则,在IMRT工作站的CT图像上逐层勾画靶体积。GTVnx为增强CT和增强MRI显示的鼻咽部肿瘤区和咽后淋巴结;PGTVnx为GTVnx外放5mm(当GTVnx与脑干或脊髓邻近时外放1~3mm);GTVnd 为增强CT和增强MRI显示的颈部转移淋巴结; CTV1(clinical target volume one)为高危区,包括整个鼻咽、咽后淋巴区域、斜坡、颅底、蝶窦下部、咽旁间隙、鼻腔和上颌窦后1/3及有转移淋巴结的淋巴结区域;CTV2(clinical target volume two)为低危区,包括无转移淋巴结的颈部淋巴引流区;PTV1为CTV1在三维方向各外放5mm(在邻近脑干、脊髓和颞叶处外扩1~2mm),与皮肤表面距离为3~5mm;PTV2为CTV2外扩5mm,与皮肤表面距离为3~5mm。危及器官主要勾画脑干、脊髓、视神经、视交叉、垂体、颞叶、晶体、颞颌关节和下颌骨等。

处方剂量:处方剂量的定义为95%PTV所接受的最低吸收剂量,并且PTV接受110%处方剂量的体积<20%,接受<93%处方剂量的体积<3%,PTV以外的任何地方不能出现>110%处方剂量。GTVnx 69.0~75.9Gy/30~33F、PGTVnx69.0~69.9Gy/30~33F、PTV160.0Gy/30~33F、PTV250.9~54.0Gy/28~30F、GTVnd67.5~69.9Gy/30~33F。危及器官限制剂量: 50%腮腺体积剂量<30Gy,Dmax(最大剂量点)限制:脑干≤54Gy,脊髓≤40Gy,晶体<8Gy,视神经、视交叉≤54Gy,颞颌关节<60Gy,颞叶≤60Gy或1cc颞叶剂量≤68Gy(特别是T4期患者)。

治疗计划制定、评价、验证和实施:用Pinna-cle7.6计划系统,采用同步整合加量技术(SMART-boost)设计计划,对不同的靶区有不同的剂量要求。医生勾画靶区和正常组织,设定处方剂量和危及器官剂量,物理师做IMRT计划并进行优化。治疗计划的评价包括DVH(剂量体积直方图)和各断面的等剂量曲线。医生确认治疗计划后进行剂量学验证,验证合格后实施治疗。

1.2.2化疗和其他治疗

新辅助化疗用PF方案,顺铂(DDP)或奈达铂(NDP)30mg/m2,d1~3,5-Fu800mg/m2,d1~3,21d为1个疗程,1~2个疗程后开始同期放化疗。同步化疗用DDP或NDP30mg/m2,d1~3,21d为1个疗程。同期增敏化疗方案用DDP或NDP30mg/m2,每周1次,共6~7周。有9例患者合并用靶向治疗,其中3例合用爱必妥,6例合并泰欣生。

1.3疗效及毒性评价

治疗期间每周行体检、血常规及纤维鼻咽镜或间接鼻咽镜检查,记录急性放疗反应和肿瘤消退情况。治疗结束后3个月复查MRI、纤维鼻咽镜、胸部X线片、B超、血液检验等评估疗效及急性反应情况。急性反应评价标准参考RTOG评估标准,将口干反应分为5级[4],1级:无明显口干;2级:轻度口干,唾液稍稠,基本不需饮水;3级:中度口干,需饮水;4级:口干明显,唾液粘稠,需经常饮水;5级:急性涎腺坏死。

1.4统计学处理

生存期及局部控制时间从放疗开始日计算,采用SPSS10.0统计软件,用Kaplan-Meier法计算生存率。

Journal of Oncology,2009,Vol.15,No.5

表1靶区及正常器官的剂量分布情况

项目

靶区体积(cm3)

平均剂量(Gy)

最小剂量

最大剂量

95%靶区接受的最低剂量

鼻咽(GTVnx)

39.2(4.4~173.1)

74.4(72.1~73.5)

70.4(61.5~72.9)

76.8(73.5~76.7)

70.8(65.3~72.9)

颈部(GTVnd)

23.8(0~166.4)

67.9(66.3~69.0)

63.8(43.3~70.4)

73.4(68.1~76.0)

66.1(65.1~69.0)

PTV1

449.9(289.1~723.3)

66.9(64.3~69.0)

42.7(20.9~54.5)

76.8(73.5~80.2)

64.5(56.7~65.7)

PTV2

112.9(23.8~194.1)

56.1(53.9~57.6)

42.5(31.7~49.6)

61.9(58.5~65.0)

52.1(49.8~53.6)

表2危及器官接受的平均剂量和最大剂量均值(Gy)

危及器官

脑干

脊髓

左颞叶

右颞叶

左视神经

右视神经

视交叉

平均剂量

26.7(21.8~36.5)

21.4(16.2~30.2)

18.9(10.8~30.2)

19.5(12.7~33.9)

29.6(14.5~40.6)

30.2(13.7~38.9)

30.2(14.5~46.8)

最大剂量均值

51.3(47.6~54.6)

37.4(28.6~43.7)

62.5(57.0~73.7)

61.5(54.7~71.3)

45.3(25.4~55.0)

44.9(26.0~70.1)

45.7(25.6~55.6)

表3完成新辅助化疗和同期调强放化疗例数

化疗完成次数

新辅助化疗1个周期+同步化疗2个周期

新辅助化疗1个周期+同步化疗1个周期

新辅助化疗2个周期+同步化疗2个周期

同期增敏化疗(每周1次共6~7次)

例数

65

24

15

23

2结果

2.1靶区及正常器

官的剂量分布

各靶区容积、平

均剂量、最小剂量、

最大剂量和处方剂

量见表1,危及器官平均剂量和最大剂量见表2。2.2治疗结果

所有患者均按时完成根治性放疗。化疗完成情况见表3。24例患者只完成同步化疗1个周期,其原因是:20例(83.3%)出现3~4级黏膜炎或3~4级血液毒性、2例肾功能异常、2例肝功能异常。

随访截至2009年3月,中位随访时间8个月(3~28个月),随访率100%。全组死亡1例,为鼻咽部溃疡大出血。骨转移2例,肺转移1例,肝转移2例。放射性视神经损伤2例(均为肿瘤侵犯眶尖,视神经高剂量所致),鼻咽部溃疡3例,其中1例对症处理后愈合,1例大出血,1例未愈合。放疗结束时鼻咽部残留5例,其中后装补量1例,IMRT推量2例,临床观察2例;颈部转移灶残留8例,其中临床观察2

例,IMRT推量2例,颈部电子线小野推量3例,加局部热疗1例。所有患者放疗结束后3个月复查MRI、纤维鼻咽镜等检查鼻咽肿瘤和颈部转移灶均完全消退,肿瘤局部控制率100%,1年局部控制率100%,1年总生存率(OS)99.2%,1年无远处转移生存率95.3%。

2.3急性反应

全组患者恶心、呕吐等消化道反应较轻;治疗过程中出现4级毒性反应者共4例,其中黏膜炎1例,白细胞减少1例,血小板减少2例。32例出现肝功能异常,15例出现肾功能轻度损害,均经对症处理后好转;73%患者经升白及支持治疗后黏膜炎及血液学毒性均得到缓解;11例患者行鼻饲营养。全组患者除2例单侧腮腺肿瘤浸润未保护该侧腮腺外,其它患者50%腮腺体积剂量均<30Gy,随访过程中患者均不同程度出现口干症状,放疗结束后3个月患者口干分级为:1级4例(3.2%),2级67例(52.8%),3级50例(39.3%)。随访超过12个月的28例患者中,治疗后3个月和12个月1、2、3级口干反应的发生率分别为2例(7.1%)、15例(53.4%)、11例(39.3%)和8例(28.6%)、15例(53.4%)、5例(17.9%)。3讨论

鼻咽癌首选放射治疗。Lee等[5]分析2687例鼻咽癌患者的资料显示:单纯常规放疗的5年PFS为63%,其中Ⅰ期85%,Ⅱ期73%,Ⅲ期62%,Ⅳ期44%(根据UICC分期标准);治疗失败的原因:区域失败占17%,远处转移占16%。国内张有望等[6]报道336例二维常规放疗后长期生存鼻咽癌患者中87.5%存在不同程度的晚期副反应,部分患者存在严重的生活质量问题。临床研究提示鼻咽癌的局控率与放疗时局部剂量存在剂量—效应关系[7]。目前鼻咽癌的治疗存在着三大挑战:一是怎样解决靶区高剂量和正常组织低耐受量之间的矛盾;二是提高生存率的同时如何控制正常组织所受剂量,改善患者的生存质量;三是怎样降低远处转移率。

近年来发展起来的IMRT技术能达到同时满足靶区的高剂量和周围正常组织低剂量的双重效果,有望解决鼻咽癌治疗的前两大难题。已有研究报道鼻咽癌经IMRT治疗均获得较好的疗效[8~10]。笔者报道的资料显示:GTVnx、GTVnd、PTV1和PTV2的平均剂量分别为74.4Gy、67.9Gy、66.9Gy和56.1Gy,脑

干、脊髓、颞叶、视神经和视交叉的最大剂量(均值)分别为51.3Gy、37.4Gy、61Gy、45Gy、45.7Gy,可见初治鼻咽癌采用IMRT可提高靶区总剂量,并降低周围危及器官受照剂量的目的。口干是鼻咽癌二维放射治疗后最常见的并发症,口干程度与唾液腺受照体积和剂量密切相关。Chao等[11]认为照射剂量低于26~32Gy可以保持腮腺功能。Kwong等[12]报道了33例鼻咽癌经IMRT治疗,GTV处方剂量68~70Gy,腮腺受到平均剂量38.8Gy,IMRT治疗后1年时检测总唾液腺受刺激分泌率和腮腺受刺激分泌率,分别有60%、47.1%的病人恢复至治疗前的25%以上,2年时分别达到87.5%和71.4%,全组患者3年总生存率为100%,说明IMRT治疗鼻咽癌可以在不影响疗效的情况下很好地保护腮腺功能。本组资料显示: 127例患者中除2例单侧腮腺因肿瘤浸润超剂量外,其余50%腮腺体积剂量均<30Gy,在随防时间超过12个月的28例患者中,治疗后3个月和12个月1、2、3级口干发生率分别为7.1%、53.4%、39.3%和28.6%、53.4%、17.9%。随访超过12个月的28例患者,1年后口干症状较放疗结束后3个月明显减轻,说明50%腮腺体积剂量<30Gy对腮腺有较好的保护作用。

多个大宗病例Meta分析的结果认为放化疗联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的提高有显著意义,所以化疗有可能解决鼻咽癌治疗的第三大难题。Baujat等[13]报道,8个随机研究的1753例鼻咽癌患者Meta分析结果,显示放化疗联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年总生存率提高6%,无事件生存率提高10%。香港Chan等[14]Ⅲ期研究和台湾Lin等Ⅲ期临床研究均提示放化疗组的5年PFS、OS均较单放组显著提高,推荐在高发区使用DDP同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗。本组患者采用新辅助化疗加同期放化疗或同期增敏化放疗的治疗模式,和文献报道的治疗模式一致。

何侠等[15]对157例初治鼻咽癌进行IMRT联合化疗,靶区内GTV1、GTV2、CTV1和CTV2的平均剂量分别为70.5Gy、67.0Gy、60.1Gy和51.2Gy,88例患者接受化疗,化疗方案DDP+5-Fu±THP-ADM或Taxol+DDP,1、2年局部区域无进展生存率、总生存率分别为97.4%、94.9%和96.2%、92.7%。化放疗组的黏膜反应及血液系统毒性明显高于单放组,有1例患者因合并严重感染而死亡。本组患者127例均为局部晚期,中位随访时间8个月,3个月和1年肿瘤局部控制率均为100%,1年总生存率(OS)99.2%, 1年无远处转移生存率95.3%,显示出较好的近期疗效。

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。

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